Thomas C. Südhof
2018-04-20

Thomas C. Südhof.jpg

Thomas C. Südhof, M.D.

2013年诺贝尔生理学或医学奖获得者

美国斯坦福大学医学院AvramGoldstein 教授

神经病学和精神病学与行为科学教授

分子与细胞生理学系,斯坦福大学,美国


目前研究与学术方向

人的思想、知觉、情绪和行为普遍依赖于大脑神经元之间的信号。这种信号大多发生在突触上,由突触前神经元和突触后神经元所形成的专门细胞间连接。当受到刺激时,突触前神经元释放神经递质,这种化学信息可通过突触后神经元识别。

数十年来,大多数神经科学家的研究集中在突触后神经元及其在学习和记忆中的作用上。但是在Thomas Südhof教授的职业生涯中,他研究了突触前神经元。Thomas Südhof教授研究团队的发现使我们对突触前神经元在神经递质和突触形成中的行为有了更科学的理解。他的研究也揭示了突触前神经元在神经精神疾病中的作用,如自闭症或神经退行性疾病。

ThomasSüdhof教授出生于德国,1982年毕业于哥廷根大学并获得医学学位。当他在马克斯普朗克生物物理化学研究所攻读博士学位时,他开始对神经科学有所熟悉,此时他论文研究的是肾上腺细胞激素的释放(一种神经递质释放模型)。

为扩展生物化学和分子生物学知识,Südhof教授于1983年开始在位于达拉斯的德克萨斯大学西南医学中心Michael BrownJoseph Goldstein的实验室里担任博士后研究员。他克隆了LDL(低密度脂蛋白)受体基因,LDL是一种存在于血液中的胆固醇输送颗粒。此外,他的研究确定了通过胆固醇调节LDL受体基因表达的序列。1986年,Südhof教授在德克萨斯大学西南医学中心开设了自己的实验室。他开始研究突触前神经元。当时,科学家对突触前神经元的主要了解是钙离子刺激神经递质从囊泡的膜结合囊释放到突触中,这个过程需要不到一毫秒时间。但是当时很多还都是未知的:比如说什么使得神经递质快速释放?神经元特定区域的突触如何释放?重复活动如何改变突触前神经元?突触前神经元和突触后神经元如何在突触处聚集在一起?

Südhof教授决定尝试去解决这些问题。在他20多年的研究发现中,Südhof教授揭示了突触蛋白是如何感受钙以及突触蛋白是如何调节神经递质从突触前神经元中释放的。他还定义了组织突触在一定空间和时间释放的分子,如RIMMunc13's,并确定了突触前机制的中心组成,这一突触前机制可以调节含有突触前质膜的神经递质的突触小泡融合。这个过程最终导致突触神经递质释放,并且由突触结合蛋白控制。

Südhof教授的工作还揭示了突触前蛋白和突触后蛋白如何形成物理连接,并允许神经传递。具体而言,他确定了突触前神经元上称为neurexins的蛋白质以及neuroligins突触后神经元上的蛋白质,这两种蛋白质在突触处相互结合。neurexinsneuroligins的类型有很多种,他们的变量配对形成了大脑突触类型的广泛变异性。这些蛋白质中的突变严重损害小鼠的突触功能,并且导致疾病的发病机理,例如人类孤独症和精神分裂症。

目前,Südhof教授实验室试图在这些研究的基础上以及行为表现一致方面建立特定突触蛋白和大脑信息处理的关系。这一大型项目试图提供突触传递机制和引起人类疾病过程的观察视角。


Selected Recent Publications

Bacaj T, Wu D, Burré J, Malenka RC, Liu X, Südhof TC (2015) Synaptotagmin-1 and -7Are Redundantly Essential for Maintaining the Capacity of the Readily-ReleasablePool of Synaptic Vesicles. PLoS Biol 13:e1002267.

Pak C, Danko T, Zhang Y, Aoto J, Anderson G, Maxeiner S, Yi F, Wernig M, Südhof TC(2015) Human Neuropsychiatric Disease Modeling using Conditional DeletionReveals Synaptic Transmission Defects Caused by Heterozygous Mutations in NRXN1. Cell Stem Cell 17:316-328.

Zhang B, Chen LY, Liu X, Maxeiner S, Lee SJ, Gokce O, Südhof TC (2015) NeuroliginsSculpt Cerebellar Purkinje-Cell Circuits by Differential Control of DistinctClasses of Synapses. Neuron 87:781-796.

Anderson GR, Aoto J, Tabuchi K, Földy C, Covy J, Yee AX, Wu D, Lee SJ, Chen L, Malenka RC, Südhof TC (2015) β-Neurexins Control Neural Circuits by Regulating SynapticEndocannabinoid Signaling. Cell 162:593-606.

Aoto J, Földy C, Ilcus SM, Tabuchi K, Südhof TC (2015) Distinct circuit-dependent functions of presynapticneurexin-3 at GABAergic and glutamatergic synapses. Nat Neurosci 18:997-1007.

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